图源：KNOWABLE 杂志

1973 年蒂姆•布利斯 (Tim Bliss) 和特耶•洛莫 (Terje Lømo) 合作撰写过一篇研究论文，被认为是关于“学习和记忆”研究的一个转折点。这篇论文发表在《生理学杂志》上。他们用一只兔子首次证明当一个神经元向另一个神经元发出足够频繁的信号时，第二个神经元随后会对新信号做出更强烈的反应，这种反应不只是持续几秒或几分钟，而是持续数小时。

这一现象在很多年后被研究人员称为“长期增强”（a phenomenon called long-term potentiation,LTP）现象。这项超前的研究在当时的学界并没有激起什么水花。在很多年后，人们才发现了这一现象的重要性——它是大脑学习和记忆能力的基础。

如今，科学家们一致认为“长期增强”现象在加强神经元连接或突触方面发挥着重要作用，这使得大脑能够根据经验做出灵活调整。越来越多的证据表明 LTP 还可能与各种问题密切相关，包括记忆缺陷和疼痛障碍。

50多年前，年轻的洛莫正在挪威奥斯陆研究大脑中的海马体。这一区域是哺乳动物储存记忆的关键。他想知道，使用重复的电脉冲模仿神经信号是否能让神经元对后续刺激更加敏感。为了找到答案，他向一只兔子的神经元发送定时电流脉冲。令他惊讶的是，细胞的反应增加了，有时甚至持续了几分钟。这一特异现象虽然引起了洛莫的关注，但遗憾的是，他并没有坚持研究下去。

所幸，不久之后他遇到了一个好搭档拯救了这一发现。英国神经学家蒂姆•布利斯来到奥斯陆。他在加拿大读博期间，曾经试图在猫的大脑中发现类似的现象，但没有成功。当他得知洛莫的有趣发现时，他说服洛莫每周抽出一天时间与他一起研究。

他们用示波器来显示神经元的电反应，并拍摄每个反应来比较未受刺激的神经元和经常受到刺激的神经元的波形的不同。长长胶片冲洗出来后，从工作室的顶层一直垂到地下，两人就坐在奥斯陆中心神经生理学研究所里的灯箱前，用印有毫米大小的方格的纸来测量和比较所拍摄的反应大小。

结果发现，几次短暂的高频刺激后，波形振荡会变得更加明显，最长可达10 小时，这表明兔子海马体中的神经元反应更强烈——这种持久的变化就是 LTP 。

这一发现令两人惊喜万分。然而不知道为什么，在那之后他们又尝试了很多次，都没能成功重现最初的结果。

多年后，他们复盘当初的实验，发现当时的问题可能是因为兔子受到了压力。“现在，我们知道压力可能会增强海马体某些部分的反应，同时抑制其他部位的反应，包括两人当时测量神经元活动波动的区域。”洛莫说。

Tim Bliss（左）和 Terje Lømo（右）正在观看早期实验中用来记录神经元活动的旧胶片。

图源：TIM VERNIMMEN

布利斯和洛莫的论文在拖延很多年后终于还是发表了。虽然当时没有引起学界的重视。但随着越来越多新技术的“解锁”，这一发现令越来越多的研究人员产生了兴趣。通过使用海马切片等新技术，研究人员能够深入探索LTP的机制，揭示了神经细胞外部两种受体AMPA和NMDA在这一过程中扮演的关键角色，并发现谷氨酸作为信号分子的重要性。

科研人员的不断探索进一步证实了LTP与学习记忆之间的紧密联系。神经科学家理查德•莫里斯 (Richard Morris)发现，给大鼠注射一种阻断 NMDA 受体的药物会削弱它们的学习能力。

已故神经科学家伊娃•菲夫科娃 (Eva Fifková) 利用电子显微镜技术观察到LTP导致树突棘增大的现象，为理解LTP如何促进神经元之间连接强度的变化提供了物理证据。

此外，克里斯汀•哈里斯 (Kristen Harris)及其同事的工作不仅验证了LTP引起的树突棘生长，还探讨了这种生长对于维持LTP所需的复杂生化过程的空间要求。他们的研究强调了为何反复接触信息有助于强化学习——因为这需要时间来生成和组装必要的蛋白质和其他分子，以加强神经元间的连接。

这些发现共同描绘了一幅复杂的图景，展示了LTP作为一种基础生物学机制在学习和记忆中发挥着核心作用。尽管针对人类大脑的研究更具挑战性，但布利斯和洛莫1973年的开创性工作无疑激发了一个全新的研究领域，促进了我们对大脑如何处理、存储信息的理解。

穿过一个神经元(发送神经元)的电信号会导致在与第二个神经元(接收神经元)的连接处或突触处释放化学物质谷氨酸。

谷氨酸分子粘附在接收神经元表面的 AMPA 受体蛋白质上。这会打开 AMPA 受体内的通道，让带正电的钠离子流入细胞。钠离子的流入降低了膜两侧的电荷差（即，使膜去极化）。

随着接收神经元带正电，第二种蛋白质——NMDA 受体——会打开，让正钙离子流入。去极化作用增强。在某个阈值，接收神经元会发出自己的电信号。

如果这些事件频繁发生，接收细胞就会增加其表面的 AMPA 受体，使其对谷氨酸更加敏感。发送细胞也会增加其释放的谷氨酸量。这些变化共同增强了接收神经元对发送神经元的反应——这种现象称为长期增强 (LTP)。

图源:KNOWABLE 杂志

如今，布利斯和洛莫都已经是白发苍苍的老人。50多年前的发现从一只兔子开始，让后来人找到了一把打开治疗记忆障碍等疾病的大门。

了解LTP如何影响大脑中处理恐惧和痛苦记忆的区域，对于阐明焦虑症和慢性疼痛的原因至关重要，并可能为开发更有效的治疗方法提供线索。多伦多儿童医院的神经科学家迈克尔•索尔特（Michael Salter）表示，疼痛作为一种信号机制，在动物生存中扮演着至关重要的角色，它教会我们避免伤害。然而，当这种学习过程出现问题，可能会导致慢性疼痛或不必要的恐惧反应。

过去的研究表明，LTP不仅在海马体，还在大脑的其他部分如杏仁核（负责处理恐惧）和大脑皮层（涉及感知和思考）中被发现。此外，LTP可能也存在于脊髓等神经系统其他部位，尽管其机制与经典教科书上的LTP有所不同。在这些区域中，NMDA受体同样参与了增强效应，特别是在慢性疼痛的发展过程中。因此，寻找一种能够选择性地消除慢性疼痛而不影响保护性痛觉的方法成为了研究的重点。

鉴于NMDA受体在整个神经系统中的广泛作用，直接干预存在较大风险。例如氯胺酮虽能阻断NMDA受体但可能导致严重副作用。研究人员正在探索针对NMDA受体不同亚单位的新策略，旨在实现更加精准的治疗方案。

除了治疗疼痛和焦虑，对LTP的理解还可能应用于改善痴呆症患者的记忆功能、减少焦虑症状甚至提高普通人群的学习能力。不过，由于LTP在多种生理过程中发挥核心作用，任何潜在疗法都需要经过细致的测试和验证。布利斯强调，虽然有大量证据支持LTP在记忆存储生理学中的核心地位，但是严谨的研究方法仍然是当前工作的关键。

最终，解决像痴呆症中记忆丧失这样的复杂问题，需要深入理解哪些特定突触中的LTP参与了重要记忆的编码。科研人员现在面临的挑战是识别出那些具体负责存储重要记忆的突触，并探索LTP如何在这些突触上发挥作用。

这不仅是科学界追求的目标，也是未来研究的重要方向。